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    Can Res重磅┃HACE1通過抑制GTPases,可有效防止肺癌的發生

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    蛋白翻譯后修飾(post-translational modification, PTM) , 是指在 mRNA 被翻譯成蛋白之后, 對蛋白上個別氨基酸殘基進行共價修飾的過程。
    目前已知的蛋白質共價修飾方式多達數百種, 常見的翻譯后修飾也有數十種之多,泛素化就其中一類。HACE1是一種E3泛素連接酶,在腫瘤生物學和組織穩態中起著重要作用。HACE1的丟失或突變與各種腫瘤的發生有關,但其潛在機制尚未確定。
    7月15日,Cancer Research(IF=9.727)在線發表HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases為題的文章,作者來自奧地利科學院分子生物技術研究所的Melanie Kogler。在研究中發現,HACE1在人類肺癌中經常發生突變;而在小鼠中,HACE1的缺失導致KRasG12D驅動的肺腫瘤進展加快。癌基因GTPase RAC1表達的降低可部分降低Hace1-/-肺腫瘤的進展。RAC2是H泛素化ACE1的一種新型泛素化靶標,可以彌補HACE1缺陷型腫瘤中沒有其同源RAC1的缺陷,但在HACE1表達量高的腫瘤中則不然。在肺癌患者中,HACE1表達的增加與RAC1和RAC2的水平降低以及生存期延長相關,而RAC1和RAC2的表達升高與預后不良相關。這項工作將HACE1定義為RAC家族GTPases在肺癌發展中的致癌活性的重要調節劑。

    研究結果表明,抑癌基因HACE1的突變破壞了其作為人和鼠類肺癌RAC家族GTPases致癌活性調節劑的作用。
     
    基于以前的研究表明,HACE1的缺失會使小鼠更容易發生腫瘤,說明了HACE1具有腫瘤抑制的功能。此后,多項獨立研究表明,HACE1在不同類型的人類癌癥中發生突變或確實,會導致腫瘤發生,包括骨肉瘤,B細胞淋巴瘤,結腸癌,胃癌和乳腺癌。此外,HACE1的低表達與骨肉瘤,肝細胞癌和神經母細胞瘤患者的總體存活率低有關。最近的報道中,HACE1缺陷型的小鼠由于TNFR1信號失調和過度誘導RIPK3依賴的壞死性皮炎而顯示出對炎癥驅動的結腸癌的敏感性增加。
     
    RAC1是一種小GTP酶,可調節細胞增殖,運動,應激反應或活性氧(ROS)的產生。RAC1屬于小GTP結合蛋白的RAS超家族,其中還包括RAC2和RAC3。這三種蛋白質的氨基酸序列90%相同,但是具有不同的組織特異性表達譜。RAC1被廣泛表達,RAC2的表達主要局限于造血細胞,RAC3廣泛表達在大腦中。 

    (圖:RAC1、RAC2和RAC3氨基酸序列)
     
    在皮膚癌,胰腺癌和KRasG12D驅動的肺癌動物模型中,RAC1的缺失會阻礙腫瘤的發生。相反,RAC1和RAC2的過度活化可以促進乳腺癌和黑素瘤等多種癌癥的發生。當GTP-RAC1與NADPH氧化酶復合物結合時,表現出優先泛素化并驅動蛋白酶體降解。因此,HACE1缺陷細胞顯示出RAC1的激活失控,遺傳毒性細胞ROS水平升高,導致基因組不穩定,DNA損傷和細胞周期蛋白D1介導的過度增殖。此外,HACE1可以介導NRF2的激活,從而增強HACE1在控制細胞氧化應激的功能。
     
    在這里,研究調查了HACE1在KRasG12D驅動的肺腫瘤中的作用,并揭示了在沒有HACE1的情況下,RAC1和RAC2在肺腫瘤的發病機制中失活的關鍵作用。另一方面,在肺癌患者中,HACE1表達的增加與存活時間延長相關,而RAC1和RAC2的表達升高與預后不良相關,這突出表明HACE1和RAC系列GTPases是治療肺部疾病的關鍵驅動因素和潛在靶標癌癥。
     
    體內外數據統一表明,HACE1缺陷型小鼠的肺腫瘤發生與RAC1活性升高和ROS水平升高有關。當RAC1繼續表達時,沒有觀察到RAC2對肺腫瘤發生的任何顯著影響。但是,RAC2在RAC1和HACE1均被消融的情況下會促進肺腫瘤發生。這些數據表明,RAC2通常僅在驅動肺細胞轉化和腫瘤發生中起邊際作用,這可能是由于與RAC1相比表達水平低得多。

    參考文獻:Kogler Melanie,Tortola Luigi,Negri Gian Luca et al. HACE1 Prevents Lung Carcinogenesis via Inhibition of RAC-Family GTPases.[J] .Cancer Res., 2020, 80: 3009-3022.


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